På begynnelsen av 1900-tallet ble Mandalselva tatt i bruk til kraftproduksjon. Flere kraftverk og damanlegg ble etablert for å sikre strømforsyning til regionen. Dette hadde stor betydning for utviklingen av lokalsamfunnet, men påvirket samtidig vannføring, vanntemperatur og gytemuligheter for fisken. Reguleringen av elva stilte nye krav til forvaltning og tilpasning. I dag er det inngått avtaler og samarbeid mellom kraftprodusenter og miljømyndigheter for å sikre at vannkraften produseres med størst mulig hensyn til naturen. Nye løsninger, som miljøtilpasset vannslipp og fysisk tilrettelegging, bidrar til en bedre balanse mellom energi og økologi.

Mandalselva var en av de første elvene i Norge som ble valgt ut til et nasjonalt miljødesignprosjekt. Dette prosjektet, som pågikk fra 2010 til 2015, hadde som mål å finne nye måter å forene kraftproduksjon og lakseforvaltning på. Gjennom tverrfaglig samarbeid mellom forskere, forvaltningsorganer og kraftselskaper ble det utviklet konkrete tiltak for å forbedre elvas økologiske tilstand. Tiltakene inkluderte blant annet etablering av gyteområder, justert vannslipp for bedre vannføring og løsninger for fiskevandring. Resultatene har hatt nasjonal verdi og prosjektet regnes som et forbilde for andre vassdrag.

Forsuring som følge av sur nedbør og avrenning fra berggrunn førte til store miljøskader i Mandalselva på 1970-tallet. Vannkvaliteten ble så dårlig at laksen forsvant fra store deler av vassdraget. På 1980-tallet ble det derfor igangsatt omfattende kalking for å stabilisere pH-verdien i vannet og gjenopprette levevilkårene for fisk og andre organismer. Dette utviklet seg til å bli verdens største elvekalkingsprosjekt, og har vært en sentral del av arbeidet med å bringe laksen tilbake. Kalking utføres fortsatt jevnlig i elva og tilløpsbekkene.